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来源:极速快32024-05-08 17:48

  

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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

  你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。

  今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。

  有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。

  大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

   夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。

  他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:

  反应必须是模块化,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。

  他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。

  她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

  后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。

  虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

  就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

二十大代表风采丨“玫瑰姐姐”的玫瑰人生:让川西高原绽放“致富花”******

  中新网成都10月7日电 题:“玫瑰姐姐”的玫瑰人生:让川西高原绽放“致富花”

  作者 单鹏 安源

  一片片香气浓郁、外形饱满的玫瑰鲜花片进入流水线,经过投料、提取、回流、接取纯露等工艺流程,淡黄色的玫瑰精油从大马士革玫瑰中提炼出来,9月中下旬,四川省阿坝州小金县的大马士革玫瑰进入采摘尾声。“每当玫瑰花开时,村民们满脸都是丰收的喜悦和灿烂的笑容,看到他们幸福,我就很快乐。”“玫瑰姐姐”陈望慧表示。

陈望慧参加中国共产党四川省第十二次代表大会。安源 摄陈望慧参加中国共产党四川省第十二次代表大会。安源 摄

  陈望慧是中国共产党第二十次全国代表大会代表、小金县达维镇冒水村党支部书记。曾有人说,“小金玫瑰”从无到有,经历了很多坎坷,玫瑰姐姐用“疯子”的想法、“傻子”的做法,成就了“小金玫瑰”产业,用一朵玫瑰花致富了千万家。

  作为四川涉藏地区特色产业扶贫的样本,近十年来,“小金玫瑰”蹚出一条“致富路”:“世界高原玫瑰之乡”小金全县种植玫瑰1.5万亩,覆盖了13个乡镇、46个村,辐射带动3200多户2万余人增收。

陈望慧查看玫瑰生长情况。 受访者 供图陈望慧查看玫瑰生长情况。受访者供图

  2011年,在外经营餐饮生意的陈望慧被选为冒水村村主任。冒水村坐落在当年中央红军长征中翻越的第一座大雪山夹金山脚下,这里土地贫瘠、野猪肆虐,是典型的贫困村。

  谈起小金县最初为何选择发展玫瑰产业,陈望慧笑言小金的玫瑰产业是“被野猪啃出来的”。2011年,陈望慧在高半山查看被野猪破坏的庄稼时,意外发现地边几株玫瑰含苞待放。因为花茎带刺,野猪无法啃食。这一发现让她萌生了种植玫瑰花的念头。在先后前往7个省考察学习玫瑰品种和种植效益后,2012年,陈望慧在冒水村成立玫瑰种植专业合作社。

  在村干部和党员带头试种下,60多亩玫瑰花开得很好。后来这批玫瑰花运到甘肃兰州苦水镇加工,提炼出的玫瑰精油得到同行和专家的一致认可,他们认为小金县种植环境绿色生态,而且玫瑰花期长、含油量高、香气纯正。这让陈望慧更加坚定发展玫瑰产业的想法。

  “小金玫瑰”的发展并非一路坦途,其今天蒸蒸日上的场景背后,是老百姓从“不愿种”向“自愿种”的转变。玫瑰花虽然每年都种,但有的老百姓将信将疑,打心眼里不认为玫瑰花能代替庄稼,花田管理并不用心;再加上玫瑰品种不够优质,早先“小金玫瑰”成活率很低。陈望慧只好提高价格收购鲜花,让老百姓得到实惠,同时更新品种,改种产量和品质更优的大马士革玫瑰。

陈望慧(左三)在工作中。 受访者 供图陈望慧(左三)在工作中。受访者供图

  渐有起色后,陈望慧加大投入,在村里建起玫瑰加工厂,引进生产线进行玫瑰精油、纯露、花茶、酱、鲜花饼的加工生产,采用“支部+合作社+公司+党员+农户+基地”发展模式。该模式不需要流转农户土地,老百姓在自己土地上多劳多得。随着“小金玫瑰”的名声在外打响,玫瑰不愁销路,老百姓脸上也露出灿烂笑容,“死心塌地”地跟着陈望慧种植玫瑰。

  “以前一个村100多户人家,只有三四家是‘万元户’。种植玫瑰后,几乎家家户户的收入发生了翻天覆地的变化。”陈望慧说,除了显著的收入增长,玫瑰还促进民众思想观念转变,“现在大家对生活充满激情与自信,也越来越团结,期盼着共同富裕。”

  疫情发生后,“小金玫瑰”出口保加利亚、新西兰、韩国等国家的海外订单被大量取消。面对市场压力,此前只负责玫瑰种植和加工的陈望慧主动投身销售前线,背上玫瑰精油化妆品来到广州开辟新市场,建立新销售渠道。“产业发展不遇到困难几乎是不可能的,但办法总比困难多。疫情平稳后,市场会逐渐回暖,我对此很有信心。”陈望慧表示。

  随着乡村振兴战略的深入推进,陈望慧心中还有一幅更大的蓝图:将玫瑰产业与乡村振兴衔接起来,在一产、二产基础上发展融合高原玫瑰与红色文化的文旅产业。“种植玫瑰后,每个村有每个村的风景。”陈望慧称,冒水村正在更新基础设施,不少村民也抓紧装修房屋和庭院,为吸引游客“蓄力”,“未来乡村会发展得越来越好。”(完)

                                                                                                •   (文图:赵筱尘 巫邓炎)

                                                                                                  [责编:天天中]
                                                                                                  阅读剩余全文(

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